Tu-Ky LY

Modélisation de voies de toxicité (qAOP) conduisant à une diminution de la fécondité chez 
le poisson zèbre

Dans un contexte d’exposition croissante aux perturbateurs endocriniens (PEs) dans l’environnement, il devient crucial de comprendre et gérer leurs impacts sur les écosystèmes.  Ces substances, de structures et origines diverses, perturbent le système endocrinien en influençant des fonctions biologiques clés, notamment la reproduction. Les réglementations européennes actuelles imposent ainsi une identification rigoureuse des PEs, en établissant un lien causal entre exposition,  mode d’action et effets néfastes. La modélisation se révèle ici prometteuse, offrant des outils pour répondre à ces exigences réglementaires tout en respectant les enjeux éthiques de la recherche.

Cette thèse s’inscrit dans cette dynamique et vise à développer un modèle cinétique à fondement physiologique couplé à un modèle de toxicodynamie (PBK-TD) de l’axe gonadotrope chez le poisson zèbre, contribuant à la construction d’un modèle quantitatif des chemins des effets adverses (qAOP) mécaniste de l’inhibition de l’aromatase. En lien avec les projets MOZAIC, AIDEZ et GinFiz, ce modèle permet de prédire avec précision les doses internes des deux fongicides azolés étudiées, l’imazalil (IMZ) et le prochloraze (PCZ), pour divers schéma d’exposition, i.e., durée et voie d’exposition, et de relier ces doses internes à leurs effets sur l’axe gonadotrope, de l’inhibition de l’aromatase gonadique jusqu’à l’altération de la fécondité. Le développement et la validation du modèle PBK-TD de l’axe gonadotrope ont été rendus possibles par l’exploration de la toxicocinétique de l’IMZ et du PCZ ainsi que de la mesure de leurs concentrations internes dans les organes clés chez des poisson-zèbres sauvages. La TD a été évaluée au travers de plusieurs biomarqueurs endocriniens, i.e., les hormones stéroïdiennes (17β-estradiol, 11-ketotestostérone), la vitellogénine, l’expression in vivo du gène de l’aromatase gonadique ainsi que la fécondité, chez des poissons zèbres transgéniques Cyp19a1a-eGFP. 

De plus, ce travail inclut une analyse histologique 3D de la dynamique des ovocytes, permettant d’affiner la description des effets des PEs sur la fécondité et de relier ces effets à des impacts potentiels au niveau de la population. Ainsi, le modèle PBK-TD de l’axe gonadotrope développé dans ce travail de thèse constitue une première étape vers un qAOP mécaniste pour l’inhibition de l’aromatase, reliant une exposition, à un mode d’action PE, aux effets néfastes observés sur la reproduction. Ce travail pose également les bases pour l’intégration d’un modèle de dynamique de l’ovogenèse et de la population. 

 

Mots-clés : PBK, PBK-TD, perturbateurs endocriniens, axe gonadotrope, poisson zèbre, qAOP